Sinopse: Depois que Makoto Naegi e seus companheiros sobreviventes escaparam da Hope's Peak Academy para o mundo além, eles logo se juntaram à Future Foundation, uma organização dedicada a combater o desespero. Justamente quando tudo parece estar melhorando, Naegi é preso e julgado por traição por defender um grupo malicioso de Resquícios do Desespero. Diante de todos os executivos da Future Foundation, ele se vê, junto com Kyouko Kirigiri e Aoi Asahina, enfrentando um destino desconhecido. O assunto em questão só piora quando a segurança supostamente impenetrável da organização é invadida por um rosto familiar: Monokuma. Para horror de Naegi, o urso mecânico anuncia imediatamente o início de um novo jogo de matança, pois momentos depois a primeira vítima aparece como um sinal para o desespero retomar sua conquista brutal. Naegi, o Aluno Sortudo do Super Ensino Médio, deve mais uma vez desvendar o mistério enquanto seus colegas e amigos começam a cair ao seu redor. Contudo, não há mais testes de classe; entre os 16 participantes desesperados, há apenas um assassino – e a morte deles significa o fim deste jogo infernal.