Sinopse: Para ajudar na conquista do Japão, o implacável senhor Daigo Kagemitsu se oferece para sacrificar seu filho prestes a nascer a 48 demônios. Os demônios aceitam e, no dia seguinte, a criança nasce sem vários membros e é cruelmente lançada rio abaixo. Quinze anos depois, um jovem teimoso chamado Dororo luta para sobreviver contra a fome e a opressão dos samurais nas ruas de uma aldeia empobrecida e devastada pela guerra. Depois de irritar um grupo de bandidos, Dororo é atacado por eles, mas um homem misterioso os interrompe, alegando ouvir espíritos próximos. Com certeza, um monstro emerge do rio, e o homem então remove seus braços protéticos, revelando lâminas escondidas embaixo, com as quais ele mata o monstro antes de partir. Naquela noite, enquanto o homem caminha pela floresta, Dororo se aproxima dele e declara que o acompanhará. A partir disso, o homem, Hyakkimaru, revela que muitas de suas partes de corpo foram roubadas por demônios e que embora ele buscasse uma vida pacífica, ele não conseguiu escapar de seu ataque implacável. Apesar da história, Dororo ainda insiste em ir junto. E assim, Hyakkimaru viaja pelo Japão com seu novo companheiro e um cachorrinho chamado Nota, enfrentando a brutalidade tanto do inferno quanto da humanidade.